中国版“伟哥”难产背后：未形成真正仿制药市场

来源：开云下载    发布时间：2024-08-13 00:25:46

  两个月后，世界上最大制药公司辉瑞研发的万艾可（俗称“伟哥”）专利保护期行将结束，这在某种程度上预示着中国药企可通过仿制方式进军垂涎已久的市场。这一原本辉瑞要抛弃的用来医治冠心病的药品，在1991年被偶然发现对男性性功能障碍有突出疗效，随后神奇的蓝色药片以“伟哥”之名风靡全球。

  万艾可在美国上市第一周便交出了1.5万份处方的亮眼成绩单，当年《时代周刊》甚至少见地用不矜持的文字称“世界等待此药已经4000年”。截至2013年，万艾可在全球已售出3亿片，也成为辉瑞公司在中国市场上最赚钱的“金矿”。

  两年前，万艾可在韩国专利过期，市场上瞬间出现28款万艾可仿制药，这让辉瑞痛失韩国57%的市场占有率。眼下，万艾可的“护身符”在中国市场也临近交还期，中国药企慢慢的开始考虑“后辉瑞时代”的万艾可市场谁主沉浮。

  截至目前，江苏联环药业（10.57，0.00，0.00%）、四川源基制药、珠海生物化学制药、北京中天康达医药、广东生物化学制药等中国药企已在申请类似万艾可的药品相关批文，一场“后辉瑞时代”的万艾可之战悄然打响。

  万艾可仅仅是全球专利药专利到期引发仿制药市场震荡的一个缩影。从2012年开始的3年内，全球将有600余种药的专利相继到期，对于超过九成药品均为仿制药的中国市场来说，这将是一个巨大诱惑。

  4月15日，工业与信息化部、国家食品药品监督管理总局等八部委联合解读《关于做好常用低价药品供应保障工作的意见》，提出要优先审评批准数量不足的临床急需的仿制药注册申请。

  毫无疑问，一场仿制药的上市热正伴随着专利药过期潮渐行渐近。然而，中国医药（20.65，0.00，0.00%）企业管理协会会长于明德直言，中国仿制药企业更多的还是以简单模仿为主，众多企业涌入单一仿制药市场是一种资源浪费。“中国尽管有超过5000家仿制药企业，但并未形成真正的仿制药市场。”世界最大仿制药公司梯瓦制药公司前总裁Israel Makov如是说。

  早在万艾可在中国上市前的1994年，辉瑞已向世界超过100个国家申请了枸橼酸西地那非（万艾可主要成分）用来医治男性勃起的发明专利。在这份辉瑞发往各国的统一专利申请文案中，辉瑞撰写了长达11项的权利要求申请，万艾可热销背后是一场没有硝烟的专利之战。

  药品拥有市场所在地的专利权，不仅能让企业占据极为有利的市场地位，还能拥有充满诱惑的定价权。

  以辉瑞生产的大扶康为例，这款用来医治艾滋病引发脑膜炎的药物，在有专利保护的肯尼亚售价为每200毫克18美元，而在没有专利保护的泰国则为每毫克0.3美元，价格差距达到60倍。

  因此，许多国家并不愿意轻易将药品专利颁给国外药企。2000年英国直接驳回了辉瑞的专利申请，而原本决定授予辉瑞专利许可的欧洲专利局在美国礼来公司的不断“活动”下也最终拒绝了辉瑞的专利申请。

  不过在美国，辉瑞成功获得了期限至2019年的万艾可专利。一年后，万艾可在日本的专利权也被辉瑞收入囊中。

  2000年万艾可登陆中国市场，第一份万艾可处方由中国工程院院士郭应禄在北京大学第一附属医院开出。在万艾可入华的同时，中国药企也积极备战类似万艾可的药品研发，17家制药企业向国家食品药品监督管理总局申报生产成分为枸橼酸西地那非的治疗男性性功能障碍的药品。

  辉瑞在英国的专利申请失败让中国药企看到了希望。数家中国药企向国家食品药品监督管理总局要求加快国产枸橼酸西地那非类药物上市审批，同时不批准万艾可在中国获得发明专利。2001年2月超过10家中国药企获得了枸橼酸西地那非类药物临床试验许可。

  不过这为时已晚——2001年9月19日，在1994年已将专利申请提交给中国的辉瑞万艾可获得了中国国家知识产权局授予的发明专利，期限至2014年。

  中国药企的逻辑自然不是“毕其功于一役”，熬过漫长的专利保护期，仿制药企业还有机会。中国药企经过13年的卧薪尝胆，如今机会终于来了。

  辉瑞虽然不情愿，但也必须接受这个事实——独霸万艾可的时代已接近尾声，不得不与他人分享每年8亿元的市场。然而，中国药企真的能吃到这块“蛋糕”吗？在国家食品药品监督管理总局数据库中，记者未能查到中国版“伟哥”的批准文号。

  “花开在眼前，已经等了很多很多年。”由歌手韩磊主唱的《花开在眼前》中的一句歌词，深深触动了周新华。

  周新华是上海嘉和生物药业（下称嘉和生物）有限公司的CEO，看着多款在全球销售属于“重磅炸弹”的单抗类生物药即将脱离专利保护期，他显得有些兴奋——公司正在开发多种抗体仿制药，其中一种已进入临床实验阶段，另外两种正在等待临床实验批文，后续几个也会陆续递交临床实验申请。这种被称为单克隆抗体的生物药在全球拥有700亿美元左右的市场，全球处方药销售额前20位中就有6个为单克隆抗体药物，其中有5个销售额超过50亿美元，以罗氏制药生产的单抗药美罗华为例，其10ml单价已接近4000元。

  为了在这些“重磅炸弹”抗体药专利到期以后，为中国患者提供更可及和可负担的药物，嘉和生物多年前慢慢的开始开发单抗类生物仿制药。周清是周新华团队的成员之一，作为嘉和公司首席科学官参与了公司多款仿制药的研发。“仿制药的研发远没有听上去容易。”他说道。

  4年前，留美20余年的周清选择回到国内。在他看来，中国正在大量引进生物制药技术，产品有很大的市场需求，这是个机会。“我和同事在国外积累了很多成功的经验和失败的教训，知道如何能做得更好。但是国外的产品和工艺早已定型，就像锯木头锯下来的锯末，不能再锯一遍了。而中国在产品和工艺开发上更多的是空白，犹如一张白纸，可画更好的图画，这是后发优势，能让国外累积的经验有用武之地。”周清说。

  周清选择加入嘉和生物制药团队，和其他几位海归成员一起进行单克隆抗体药的早期研发和工艺开发。在大展拳脚、施展抱负的同时，抗体仿制药项目上的困难接踵而来，处于不惑之年的周清已经两鬓斑白。

  “抗体仿制药的开发就像在一个摆满障碍物的黑屋子中探索，屋子很大很黑，出口却很小也很光亮——那代表着与原研药在质量、药效和安全性方面的高度相似。工艺开发就是要越过黑暗中的一个个障碍，爬到那个很小的出口。”伴随着抗体仿制药研发领域越来越热，周清和同事四处摸索，努力朝向出口处的光亮探索。

  仿制药的成功与否技术上只有一个标准——要与原研药高度相似。“这实际很难，生产原研药的企业不会透露工艺，你可以把产品拿过来掰碎了、揉烂了，但就是不知道如何做出来的。”周清说，虽然见识过国外多个项目的工艺开发，然而它们成功应用于抗体仿制药，做起来确实很难。在满足与原研药相似性的前提之下，仿制药的工艺开发又需要再创新，这样才可以使仿制药有更好的成本优势。

  迈普新多年占据着中国胸腺肽α1（迈普新主要成分）类药物销量首位，但这款主治乙肝和提升免疫力的药物从仿制之日起并不是为了应对“非典”。

  地奥制药集团药物研究所副所长及元乔直言：“最开始研发迈普新是为了给地奥创新药找到一个资金支撑点。”以仿制药养创新药是地奥的发展逻辑。

  这家创立于1988年、脱胎于中科院成都生物研究所的四川企业，基因里散发着浓郁的学术气息。在地奥内部听不见“某总”、“某主任”的称呼，统一口径是“某老师”。

  在推出地奥创新药心血康近10年后，梦想锁定在创新药的董事长李伯刚深感金钱上的压力巨大。其实这不是地奥一家的难题。2011年美国药品研究与制造商协会旗下的29家跨国药企共在新药研发上投入超过1000亿美元。而一个医药行业公认的规律是，每开发10种药物最多只有3种有望收回成本。为了支撑新药科研，李伯刚决心通过仿制药寻找新的赢利点。

  “当时考察了很多款专利过期药。”及元乔回忆当时集团在选择仿制药产品时，主要考虑了市场需求和准入门槛。

  在李伯刚看来，低准入门槛的仿制药品容易进入，但不能长期稳定地成为地奥的优势产品。“一般小企业能做的仿制药地奥就不做了，因为就算做了在市场之间的竞争中也显不出优势。”及元乔说，当时地奥选择迈普新正是因为这是高门槛的仿制药。

  在迈普新上市前，中国胸腺肽α1类药物仅有进口的日达仙一款，单价高达980元。“一般医院根本买不到，只对特护病房少量提供。”而这款药因为高价而导致的市场空白正是地奥选择进入的另一原因，“当时国内除了我们研发外，就基本上没有别的药企研发了，所以是很好的市场机会。”

  在仿制药市场，越高的准入门槛意味着更为困难的研发。胸腺肽α1类药物在生产时需要特殊设备，且只能从美国进口。“我们进口了一台小型试验用设备，价值60万美元。”至今回忆起这台设备的价格，及元乔都连连呼“贵”。

  一切似乎进展顺利，2002年地奥生产的胸腺肽α1类药迈普新正式上市，以198元的价格迅速打开市场。“地奥不是单纯的模仿生产，而是通过创新进行药品改良。”及元乔说。2002年迈普新上市时，其胸腺肽α1成分纯度已经高于日达仙标准。

  突如其来的“非典”让胸腺肽α1类药物名列原卫生部防治重点药物名单，地奥要在极短时间内将销量翻倍。而摆在眼前的现实是，原有的小型设备根本不足以满足庞大的生产需求。

  “当时有两个选择，进口美国大型设备或自己研发设备。”进口大型设备不仅会让地奥承担巨大金钱上的压力，其长达一年的交货时间也让地奥等不起。

  李伯刚亲自与工程师一道将60万美元的小设备“开膛破肚”，在近一个月的摸索后，地奥做出了第一款大型仿制设备，生产所带来的成本仅为进口价格的1/4，且产量更大。

  在风险和收益间，李伯刚找到了平衡点。随着胸腺肽α1类药物市场的激增，2005年地奥实现迈普新营业收入破1.52亿元。

  “我觉得地奥的经验是仿创结合的路径。”及元乔认为，目前中国一些仿制药企业盲目一拥而上，在某款仿制药大热时把脚步放慢或是正确的选择。

  中国仿制药产业的现实是，大量药企集中于低研发、资金准入门槛的廉价仿制药市场。这不仅让众多仿制药企业根本赚不到钱，更让部分企业逐渐忘却了研发之重，过度沉迷于价格战。

  仿制药对原研药价格的冲击，利于原本高端的小众药变身大众药，但为数众多的企业瞬间涌入单一药品市场实际上并不利于仿制药的良性发展。

  一位不愿署名的知情人士告诉《中国经济与信息化》记者，目前中国大量仿制药无非两种标准：“一种无效但安全，一种略有效果但安全。”若长此以往，中国仿制药市场可能终会被撕下“安全”面具。

  即将爆发的“伟哥”之战，或是中国药企一次从迷失中走出的良机。不过，中国药企要先看清危机。截至明年年底，中国药品市场将有631款药的专利到期，蕴藏超千亿美元的巨大商机，且不说中国药企关注，就连曾对仿制药不屑一顾的辉瑞公司也开始放下身段备战仿制药。

  据中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会统计，截至2012年，协会旗下的37家会员公司，70%以上已在中国设立超过50家制药厂进军仿制药，其中不乏阿斯利康、诺华制药等巨头。

  此外，世界仿制药市场还有来自印度、南非等国家的玩家，仅2012年印度就有超过20家药企的仿制药通过美国食品药品监督管理局的认证，南非公司制作的仿制药甚至占据了美国10%的市场份额。

  面对前狼后虎，中国仿制药企业似乎并未准备好。直到今天，仍然有不少人会把仿制药定义为山寨药，甚至质疑仿制药的研发难度。这种质疑并不难以理解，因为国内仿制药多半技术上的含金量不高且终端市场之间的竞争激烈。

  中国仿制药不足10%的利润率还不到国际水平的一半，低利润背后是中国仿制药较高的研发成本和混乱的价格竞争。以退烧药安乃近为例，这款单片均价不足0.1元的药品，吸引了国内100余家药厂角逐。

  在研发环节，国内繁杂的审批流程也延迟了仿制药上市的时间，甚至让药企错失商机。“在欧盟，做仿制药审批不需要检验原研药的合理性，只需比较仿制药和原研药的药效，这比国内简单得多。在国内需要验证原研药的药效，而原研药的药效早已得到了印证。”周清告诉记者。

  除了审批和注册程序的简易化，欧美国家还对仿制药质量发展要求更为严格和明确。

  中国医学科学院细胞工程中心副主任、病毒生物技术国家工程研究中心副主任马宁宁告诉《中国经济与信息化》记者：“国家食品药品监督管理总局对仿制药质量的规范和要求并不明确，更多还只是停留在没有副作用、安全的基础上，而对于仿制药的法规到今天都没有规范的要求出台。”

  希望国家尽快出台有科学依据、可以执行、符合国情、清晰的执法依据，这是记者在采访过程中听到的最多呼声。

  面对万艾可等明星药品专利保护将过期，广州药业（23.83，0.00，0.00%）公司曾说，将在专利到期前仿制出“伟哥”，当然如此声明的不仅一家，但究竟谁能先推出中国“伟哥”，目前还没有答案。