圣诺医药：专注差异化RNAi潜力赛道 但递送平台重要专利已过期

来源：开云下载    发布时间：2024-07-16 10:11:59

  近期，圣诺医疗登陆香港联交所，和18A医药公司普遍持续下跌及破发相比，圣诺医疗上市后并未破发甚至有一定涨幅，显得较为特殊。那么相比之下，圣诺医疗为什么更受长期资金市场喜爱呢？

  原来投资者的普遍共识是创新药是未来，有几率存在一些盲目乐观的情况。随着带量采购、医保谈判的推进以及政策导向的转变，市场逐渐意识到套利时代已然过去，原来创新药可以去做欧美已经验证过的靶点，去摘一些“低垂的果实”，但随着靶点扎堆，内卷加剧，变现慢慢的变成了难题。

  PD-1为例，较多产品上市后迅速开启价格战，国产PD-1单抗单价相继都降到3000元以下，是美国O药和K药单价的5%左右，降价幅度惨烈。PD-1告诉所有人，供给格局好的创新，才是从投资角度最应该聚焦的创新。

  药物的分支广阔，即便是大药企也不能够覆盖所有的适应症。新药开发又存在巨大的难度，避开内卷，只有做差异化的深耕，才有biotech做出自己FIC的可能。而FIC一旦成功，获得的回报往往是惊人的：一方面，FDA对于创新药，尤其是FIC的价值有明确的认知，有各种支持的政策并允许其获得高额回报；其次，从商业的角度，FIC亦有最优的竞争格局，且从无药可医到有药救治病人，对于患者、企业和监管，都是多赢。

  同时成功的国际化也是差异化竞争做出独家好药一体两面的结果，需要认识到欧美有庞大的理性遵循循证医学的医生群体，只有做出优效、进入临床指南、打动医生群体才是国际化的最好方法。本质上还是要在专注的前提下做出差异化的好药，那么国际化才会顺理成章。此外，美国的创新大多数都来自biotech，本质上是因为小企业能有更好的风险控制和激励机制。创新药的成功是一个小概率事件，但是专注是概率成真的前提。

  说回到圣诺医药，为什么受长期资金市场欢迎？原因很简单，作为一家专注于RNAi的biotech，公司有做出差异化的高质量创新药的可能。

  圣诺医药成立于2007年，是一家RNA疗法生物制药公司，公司研发管线主要聚焦肿瘤、纤维化疾病、病毒性疾病及心血管代谢疾病。

  公司创始人为陆阳博士，陆博士曾在在美国马里兰大学帕克分校和乔治敦大学医疗中心从事博士后研究工作，并曾担任美国诺华公司Genetic Therapy Inc的实验室负责人及资深科学家。全球发售完成后，陆博士拥有公司约14%的权益。

  圣诺医药的主要技术路线为RNAi（RNA干扰）。RNAi是一种在生物体内细胞中自然产生的选择性沉默及调控表达的特定基因。由于许多疾病是因为特定基因的不当活动引起，通过RNAi对于基因的选择性沉默能力可以为治疗许多疾病提供新的技术平台。1998年Andrew Fire和Craig Mello发现了RNA干扰现象，并在2006年获得了当年的诺贝尔生理学及医学奖。

  近年来RNA干扰技术、递送技术及相关药物研发持续取得了巨大的进步，逐渐走向成熟。

  RNAi疗法通过提供特殊设计的小干扰RNA（siRNA）来模拟信使RNA（mRNA）调节基因表达及制造新蛋白质的过程，属于在基因层面发挥作用，因此不受不可成药蛋白制约。而在人体内的疾病相关蛋白中，大约超过80%的蛋白质不能被目前常规的小分子药物以及生物大分子制剂靶向。相比之下，RNAi疗法的优势很明显，也被业界寄予厚望。

  事实上，在2004年左右RNAi技术在欧美制药界已相当火热。包括辉瑞、默沙东、赛诺菲、罗氏等几乎所有国际医药巨头均进行了相关药物的研发和临床试验。但是相关临床纷纷失败，原因主要在于siRNA药物易被核酸酶降解、肾清除率高，脱靶效应明显。

  脱靶效应明显，那么递送技术就十分关键。尽管RNAi疗法发展早期遇到了一些挫折，但相关药企并没放弃，而是选择持续研发高效的递送系统。其中LNP也就是脂质体纳米颗粒递送技术逐渐脱颖而出，Alnylam公司在过去十几年持续对 LNP 技术中的可离子化类磷脂的化学结构进行系统优化，逐步的提升LNP递送效率，终于成功解决了RNAi药物的递送难题。2018年，Alnylam公司旗下首个siRNA药物Patisiran获得了美国FDA的审批成功上市。值得一提的是，因新冠而大火的mRNA疫苗的成功也是使用了LNP递送技术。同时Alnylam还开发了基于GalNAc的新递送技术。

  2021年12月22日，诺华宣布，美国FDA批准其同类首创（first-in-class）小干扰RNA（siRNA）药物Leqvio （Inclisiran）上市，每年只需注射两次，可达到52%的高水平低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）下降，是革命性的心血管药物，这款药物也采用了新的GalNAc递送技术。

  此外， Vir和Alnylam、Arrowhead、Dicerna等公司RNAi药物的临床试验多个方面数据显示均可显著持久地降低了乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平，未来和表中和抗体的联用甚至有望实现革命性的乙肝功能性治愈。

  相关革命性进展均显示了RNAi技术平台的巨大潜力，依据市场研究机构，用于全部适应症的RNAi疗法的全球市场规模预计由2018年的12百万美元增加至2020年的362百万美元，年复合增长率为449.2%，估计于2030年将达到250亿美元。而作为港股及亚洲股市的RNAi疗法第一股，圣诺医药的价值自然不言而喻。

  公司管线包含十多种处于临床前及临床阶段候选产品，适应症覆盖肿瘤学、纤维化、医美、抗病毒物质及GalNAc-RNAi触发器几大领域。

  目前公司核心产品有STP705和STP707，其中STP705适应症包括肝癌、鳞状细胞原位癌（isSCC）和皮肤基底细胞癌（BCC）；另一款核心产品为STP707，适应症包括多发实体瘤、转移性皮肤鳞状细胞癌（cSCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、肝癌等疾病。

  值得一提的是，公司核心产品STP705的RNAi疗法在全球肿瘤学领域率先取得IIa期临床结果，进展靠前。且STP705和STP707均为潜在的首创双靶向RNAi疗法，可同时抑制TGF-β1及COX-2，从而在皮肤癌、肝癌及纤维化适应症中发挥较高治疗效力。

  此外，圣诺医药研发管线，由子公司RNAimmune开发，为靶向SARS-CoV-2的新冠病毒疫苗，不过目前仅处于美国IND准备阶段。公司表示已启动针对奥密克戎毒株的新一代mRNA疫苗的研发。

  临床策略上：公司称已建立一个国际化的专业团队，目前特别专注于美国及中国市场。基于两个市场的不同医疗需求，公司的临床开发策略是最初在美国为候选产品做临床试验，其后将该等试验扩展至中国，例如，美国的部分孤儿药适应症在中国人群中更为普遍。

  公司的核心候选产品STP705是一种双重TGF-β1/COX-2抑制剂。

  TGF-β1及COX-2在科学文献上被称为肿瘤学及纤维化疾病药物开发的守门人靶点。TGF-β1调节广泛的细胞过程，包括细胞增殖、分化、凋亡、细胞外基质产生、血管生成、炎症及免疫反应，而COX-2为促炎及增殖介质。

  STP705由两种不同的siRNA寡核苷酸（其被设计为TGF-β1及COX-2基因片段的同源序列，靶向其中的每一个基因）及组氨酸—赖氨酸多肽（HKP）组成。含有药物的siRNA通过RNA干扰靶向抑制TGF-β1及COX-2基因的表达。与单独沉默任一基因相比，在同一细胞中同时沉默TGF-β1及COX-2可提高疗效。

  STP705正在开发的适应症包含NMSC（包括isSCC）、皮肤纤维化及实体肝肿瘤的。

  2020年10月，STP705在美国成功完成一项用来医治NMSC（尤其是isSCC）的I/II期联合临床试验，临床试验的II期部分为IIa期临床试验。2021年5月STP705在美国启动isSCC的IIb期临床试验，预计将于2022年上半年取得中期结果。公司还提交了IND位于中国的isSCC的IIb期临床试验。

  2020年12月，STP705在美国启动非黑色素瘤基底细胞癌（BCC）治疗的II期临床试验。

  STP705于isSCC及BCC的价值主张为，使用STP705进行及时有效的治疗在美容外观上显现出优势，尤其对于头部、面部或颈部有病变的患者，临床根据结果得出，STP705与目前可用的外部治疗相比具高度组织学清除率。

  根据咨询报告，预期推出年份2023年，仅就isSCC而言，STP705在美国的估计需求预测约为43百万美元，且于预计推出年份2024年，就包括isSCC、BCC、HTS及瘢痕瘤等多种适应症而言，在中国的估计需求将达到约68百万美元。

  不过有必要注意一下的是，针对isSCC及BCC已经有多种常规及创新疗法，包括已经获得FDA批准的治疗晚期NMSC的靶向疗法，以及BCC及SCC转移前的手术和非手术治疗方案。也就是说，即使公司的核心产品顺利研发成功，也会面临较强市场竞争。

  2021年4月STP705在美国启动治疗疤痕瘤无疤痕愈合的I/II期临床试验，预计在中国提交II期临床试验的IND。已于2017年在美国启动用来医治HTS的I/II期临床试验。然而，独立数据安全监察委员会（DSMB）建议修改临床试验方案后，公司选择将资金转移至其他项目，计划在以后推进HTS的II期临床试验。预计于2022年下半年在中国提交HTS II期临床试验的IND。公司选择在中国推进HTS临床试验计划，因为与美国相比，中国的潜在临床试验受试者群体更大。临床试验根据结果得出STP705抑制TGF-β1及COX-2的表达并激活瘢痕内成纤维细胞凋亡，有实际效果的减少HTS。

  STP705亦用来医治肝细胞癌（HCC）及胆管癌（CCA）。2021年3月在美国启动开发STP705的I期临床试验，圣诺亦正开发STP705与免疫检查点抑制剂联合治疗肝癌的疗法，其中建议疗法将涉及STP705与免疫检查点抑制剂药物产品的单独给药。

  于肝癌的STP705价值主张为三个方面：第一，晚期CCA没有标准的靶向疗法，因此对晚期CCA的全身治疗存在大量需求；第二，STP705在CCA肿瘤细胞群异种移植模型中表现出对肿瘤生长的抑制作用，有望满足CCA治疗的需求；第三，临床前研究根据结果得出，与化疗相比，STP705可抑制肿瘤且不会减少体重。

  STP707也是一种使用PNP递送平台的双重TGF-β1/COX-2抑制剂。STP705使用为局部给药（即直接到疾病部位）优化的PNP递送平台的配方，而STP707使用为全身给药优化的PNP递送平台的配方。因此，STP707可以静脉内给药进行全身治疗，包括肝或肺的实体瘤或纤维化组织。

  圣诺正开发STP707用于通过全身给药治疗肝癌及其他癌症，以及肝和肺的纤维化。

  2021年11月，STP707在美国启动实体瘤I期临床试验以及PSC（肝纤维化罕见形式）的IND，圣诺还计划于中国提交IND进行HCC的I期临床试验。

  前文中已经提到递送平台的重要性，用于给药的专有递送平台是公司产品管线发展的基础。RNAi递送平台，被美国FDA视作RNAi疗法药物产品配方中的赋形剂或非活性成分。除使用递送平台的药品需要监管批准外，递送平台毋须取得额外的监管批准。

  目前圣诺具有全面的递送平台，包括PNP递送平台（可用于将RNAi疗法局部或全身给药至肝细胞）、GalNAc RNAi递送平台（用于将RNAi疗法全身给药至肝脏）以及PLNP递送平台（用于mRNA疫苗及疗法给药）。

  而相关的专有PNP及新型的GalNAc的药物递送平台较传统的递送平台更具优势。

  圣诺的PNP递送平台允许通过局部或全身给药，具有毒性低、易制造及触达靶器官以及若干细胞类型的显著优点，将siRNA及mRNA递送至患病细胞。公司的IIa期肿瘤学临床试验的结果验证了其PNP递送平台的有效性及isSCC的治疗目标。

  圣诺的GalNAc RNAi递送平台、GalAhead及PDoV-GalNAc可以通过增强内涵体逃逸特性及双siRNA靶点设计，实现对肝细胞的高效能特定递送。GalAhead递送平台将GalNAc基团与独特的RNAi触发结构偶联，而PDoV-GalNAc递送平台将GalNAc基团与肽对接载体（PDoV）肽接头偶联并将多达两个siRNA与肽接头偶联。

  圣诺的附属公司RNAimmune正在开发mRNA疫苗及疗法，包括利用LNP递送配方使用Delta变体刺突蛋白编码mRNA作为抗原的mRNA SARS-CoV-2疫苗计划（该计划正与美国FDA进行IND前讨论）以及使用专有PLNP递送平台的mRNA肿瘤疫苗及治疗计划。RNAimmune的新型PLNP平台在若干应用中呈现毒性较低及效率更加高等优势。

  不过有必要注意一下的是，自圣诺早期建立起，圣诺根据马里兰大学医学院教授A． James Mixson博士（现亦作为独立第三方任职于科学顾问委员会）的专利权，授予了一项全球独家专利许可。协议期间授出的三项专利均在美国授出，而其中两项现已届满。该等专利的标的物是作为圣诺PNP递送平台进一步开发的起点。

  也就是说圣诺用于STP705、STP707及其他候选产品的PNP递送平台是一个建立在Mixson 博士所授权技术之上的增强型递送平台。公司的研发工作建立在授权技术的基础上，以将其开发成为药物递送平台。

  不过圣诺也表示，尽现已届满的专利涵盖了公司PNP递送平台基准的构成，鉴于这些专利如今已在公域且圣诺已提交自己的专利申请以保护基于并促进届满专利覆盖的原有技术的新发展及进展情况，这些届满的专利因此对公司现通过研发而改善的PNP递送平台而言并不重要。

  值得关注的是，圣诺制药主力产品已有多项对外合作。合作对象包括信达和君实，都涉及STP705与PD-1联用，但是合作的临床试验均未展开。此外公司还与沃森合作开发针对流感病毒的siRNA药物，沃森亦为圣诺2020年的D轮融资的投资者。

  2020年1月，美国圣诺与信达签订合作协议，开发由STP705及sintilimab（一种抗PD-1单克隆抗体）组成的联合疗法，用于晚期癌症，包括美国的NSCLC（“联合疗法”）。

  联合疗法的商业化将成为双方协商的单独最终协议标的。在双方签订信达协议之前进行的临床前研究显示，圣诺的siRNA双靶向（TGF-β1及COX-2）候选产品STP705与抗PD-L1抗体结合时能够增强人胆管小鼠异种移植瘤模型及小鼠肝癌原位模型的抗肿瘤活性。

  2020年1月，美国圣诺与上海君实签订合作协议（“上海君实协议”），开发由STP705及上海君实抗PD-1单克隆抗体toripalimab（“上海君实产品”）组成的联合疗法用于晚期黑色素瘤、鳞状细胞癌及中国内地、香港、澳门、台湾及美国的其他协定临床应用（“联合疗法”）。联合疗法的商业化将成为双方协商的单独最终协议标的。截至目前，亦尚未计划或启动合作项下的临床试验。

  2021年4月， 苏 州Sirnaomics、美国Sirnaomics（苏州Sirnaomics及美国Sirnaomics合 称“Sirnaomics Party”）与沃森签订共同开发许可协议（“沃森协议”），共同开发针对流感病毒的siRNA药物（“目标药物”）。根据沃森协议，Sirnaomics Party授予沃森对目标药物在中国内地、香港、澳门及台湾的专有权，包括但不限于临床开发、注册、制造及商业化。Sirnaomics Party保留对在目标药物相关领域开发的有关技术的非专属权利。同时，沃森为公司2020年的D轮融资的投资者。

  2019年、2020年及截至2021年9月30日止九个月，公司研发开支分别为1021.3万美元、1489.4万美元，及2201.4 万美元，占公司同期总开支的67.6%、73.4%，及71.9%，主要由于董事薪酬以及研发员工的员工成本增加，及临床试验开支及临床前试验开支增加，其中公司的核心产品STP705的研发开支分别为600美元、920万美元及810万美元。

  2019年、2020年及截至2021年9月30日止九个月归母净亏损分别为1638.1万美元、4377.2 万美元，及4807.1 万美元，主要归因于按公允值计入损益的金融负债的变动，变动乃主要由于公司估值增加及发行E系列优先股推动了公司金融负债的估值增加； 期末现金及现金分别为994.9 万美元、1.03 亿美元，及1.74 亿美元；公司的流动比率分别是765.6%、111.7%，及2888.5%。

  此外，公司的行政开支由截至2020年9月30日止九个月的370万美元增至截至2021年9月30日止九个月的840万美元，乃主要由于业务扩张使得与行政人员相关的董事薪酬及员工成本增加，以及专业及咨询费用增加。